Thời Lưu Bị mới chiếm được Ích Châu đã bổ nhiệm Đặng Phương (người Nam Quận) làm Thái thú ở Chu Đề. Phương ốm chết, Bị bổ nhiệm Lý Khôi làm Thứ sử Giao Châu. Lưu Bị đông chinh đánh Ngô, "tẩu soái" là Cao Định ở Việt Huề làm phản, lẩn tránh quân của Lý Nghiêm.
Khi Lưu Bị chết, Cao Định lại lộng hành, đánh phá thành trì, xưng vương ở Việt Huề. Cường hào ở Ích Châu là Ung Khải (hậu duệ Hợp hương hầu Ung Xỉ) cũng dấy binh nổi dậy ở Kiến Ninh, giết chết thái thú. Gia Cát Lượng phái Trương Duệ thay chức thái thú, nhưng cũng bị Ung Khải bắt được, đem nộp sang Đông Ngô. Tôn Quyền sai Thái thú Giao Chỉ là Sĩ Nhiếp phong Khải làm Thái thú Vĩnh Xương.
Gia Cát Lượng sai Đặng Chi đi sứ Đông Ngô, cắt đứt ngoại viện của Ung Khải, lại sai Thường Phòng đi khôi phục quyền cai trị Nam Trung. Phòng tra khảo rồi giết quan chủ bạ quận Tang Ca, nói Thái thú Tang Ca là Chu Bao có ý hưởng ứng Ung Khải. Chu Bao giết Thường Phòng, vu cáo Phòng mưu phản. Gia Cát Lượng "thí tốt" cho giết gia quyến của Thường Phòng, lưu đày 4 người anh em của Phòng đến Việt Huề.
Ung Khải liên minh với Cao Định, tấn công Vĩnh Xương. Lã Khải đóng cửa thành chống cự. Ung Khải không đánh được, thấy thế yếu dần, liên hệ với Đầu mục ở quận Ích Châu là Mạnh Hoạch. Hoạch kích động người Di, khiến họ đi theo Ung Khải, nổi dậy khắp vùng Nam Trung.
Gia Cát Lượng phải đem quân xuống phía nam để thu phục. Mã Trung theo đường mòn Tứ Xuyên dẫn quân đánh Chu Bao ở Tang Ca. Lý Khôi đánh Ung Khải và Mạnh Hoạch. Gia Cát Lượng tự đi sau, hợp quân ở Điền Trì. Tuy nhiên, tướng lĩnh và binh lực huy động không lớn. Thực tế, việc đánh bại quân phản loạn thiếu tổ chức chẳng khó gì. Quân Thục với số đông và quân đội chính quy nhanh chóng áp đảo, và không lâu sau đã đánh bại Chu Bao. Ung Khải bị thuộc hạ Cao Định giết, còn Cao Định sau đó tử trận. Mạnh Hoạch dẫn tàn dư của Ung Khải chạy về Ích Châu, kết hợp với các bộ lạc phía Nam vốn thù hận người Hán.
Nhận thấy uy tín và ảnh hưởng sâu rộng của Mạnh Hoạch ở vùng Nam Trung và vì muốn giải quyết thật tốt mối quan hệ giữa các dân tộc thiểu số vùng này với triều đình Thục Hán nên Gia Cát Lượng quyết định đánh vào lòng người, coi đó là chiến thuật chủ đạo. Gia Cát Lượng không thực hiện sự nghiêm khắc như trước, trái lại vận dụng một chính sách khoan dung "vô tiền khoáng hậu" trong lịch sử Trung Quốc.
